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Entretien avec le professeur Frank Gansauge,MD, Ulm, Allemagne

Vendredi 18 février 2022

Thérapie par cellules dendritiques

Par: Bruno Rosset

Professeur Gansauge, quelle est l’idée derrière une thérapie avec des cellules dendritiques ?

Il s’agit d’une sorte de vaccination contre le cancer. Le corps ne reconnaît pas le cancer comme nuisible, ce qui est par contre le cas pour d’autres cellules nuisibles. Par conséquent, on aide le corps à détecter les cellules cancéreuses et à les détruire au moyen de certaines cellules immunitaires. Ces cellules reçoivent l’information nécessaire pour reconnaître le cancer dans le tube à essai dans des conditions optimisées et sont transférées dans l’organisme. C’est ainsi que l’on peut vacciner contre le cancer.

Que sont exactement les cellules dendritiques ?

Le terme de cellules dendritiques est en fait une description de la forme de ces cellules. Au microscope, les cellules dendritiques ont de nombreux pieds et branches. Ces projections sont appelées dentrites. Cette forme particulière a donné son nom aux cellules dendritiques. En termes scientifiques, il s’agit d’une cellule CD86 positive.

Quelle est l’expérience de la thérapie par cellules dendritiques ?

L’expérience s’étend maintenant sur les 20 dernières années, comprend plus de 7 000 publications et plus de 40 000 patients. Elle montre que la thérapie avec des cellules dendritiques autologues est une thérapie très efficace avec très peu d’effets secondaires, c’est-à-dire presque aucun effet secondaire. Les patients peuvent avoir un peu de fièvre le jour de la vaccination. Rien de plus n’a été observé jusqu’à présent. Dans le cadre palliatif, c’est-à-dire lorsque la tumeur n’a pas pu être enlevée et reste dans le patient, nous avons des taux de réponse de 60 à 65 % selon les critères de l’OMS, en fonction du type de cancer. En traitement adjuvant, c’est-à-dire lorsque la tumeur a été enlevée chirurgicalement au préalable, et en cas d’utilisation prophylactique de l’immunothérapie pour prévenir d’autres métastases, les taux de réussite sont beaucoup plus élevés. Dans le cas du carcinome rectal, par exemple, nous avons pu réduire le taux de récidive de 45 % à 11 %.  

Quand la thérapie par cellules dendritiques a-t-elle un sens ?

La thérapie par cellules dendritiques a du sens à chaque étape. Nous l’utilisons à tous les stades. Bien sûr, mes patients préférés sont les patients en traitement adjuvant, c’est-à-dire les patients dont la tumeur primaire a pu être enlevée chirurgicalement, mais qui n’ont pas encore de métastases – où la thérapie est appliquée en soutien d’autres thérapies et où la thérapie ne doit être appliquée qu’une seule fois et ensuite, sur la base de l’examen de suivi, ils me rapportent que tout va bien. Les patients qui bénéficient d’une thérapie adjuvante sont également ceux pour lesquels nous avons le plus de succès avec cette thérapie, car une guérison peut être obtenue ici. 

Existe-t-il des différences dans la composition des cellules au sein des cellules tumorales individuelles ?

Une tumeur est toujours une histoire très hétérogène. Elle contient toujours les types de cellules les plus divers. Même les cellules cancéreuses ne sont pas constituées d’un clone, mais il s’agit toujours d’une variable de cellules.  

La thérapie cellulaire avec des cellules dendritiques fonctionne-t-elle pour tous les types de cancer ?

Dans la littérature actuelle, vous trouverez des thérapies ou des études sur les cellules dendritiques dans presque tous les types de cancer. Récemment, il y a même eu une publication sur le traitement de la leucémie myélinique aiguë. Même dans cette indication, la thérapie par cellules dendritiques est maintenant utilisée. Les taux de réussite parmi les différents groupes de recherche et auteurs sont très comparables, généralement autour de 60 %. Les taux de réponse sont définis et confirmés par des examens techniques, c’est-à-dire par des tomographies par ordinateur telles que la TEP ou l’IRM. 

Pourquoi parle-t-on normalement de vaccination et non de thérapie cellulaire ?

Le terme de vaccination est devenu courant dans le contexte de cette thérapie. En effet, on se demande en principe si cette thérapie ne peut pas être utilisée à titre prophylactique contre le cancer. Il faut toutefois se rappeler que cette thérapie cellulaire n’a que vingt ans et qu’elle a jusqu’à présent été utilisée presque exclusivement en situation palliative. Toutefois, pour vérifier si la thérapie cellulaire dendritique a un effet prophylactique, il faudrait lancer une étude à long terme. En général, je peux dire que cela n’a pas grand-chose à voir avec la vaccination, mais on l’appelle ainsi. On devrait parler d’une thérapie par cellules dendritiques et non d’une vaccination.  

Combien d’applications de la thérapie par cellules dendritiques sont nécessaires pour obtenir le succès thérapeutique souhaité ?

Dans la situation adjuvante, une seule thérapie après la chirurgie est suffisante. Dans la situation palliative, la situation est différente. Dans ce cas, il est possible que la thérapie doive être répétée plusieurs fois. La raison en est que nous nous immunisons contre l’instantanéité du cancer. Or, la cellule cancéreuse est une cellule plutôt désordonnée qui change aussi constamment. C’est ce que l’on observe également dans la thérapie conventionnelle. Par exemple, les cellules répondent à la chimiothérapie une fois, puis plus du tout. Le cancer change et on peut difficilement s’immuniser contre ce qui est là dans quatre mois. C’est pourquoi il est parfois nécessaire de répéter la thérapie, par exemple au bout de six mois. Mais cela doit être décidé individuellement, c’est-à-dire d’un patient à l’autre.

Y a-t-il une possibilité de guérison ?

Oui, ça existe aussi. Il y a des guérisons étonnantes, même dans des situations incroyables. Mais je voudrais m’abstenir de mettre ces cas au premier plan et ne pas donner délibérément de faux espoirs aux patients. J’aime expliquer cela en me basant sur des études cliniques. Parmi elles, il y a bien sûr toujours quelques patients très chanceux qui sont guéris. Mais en tant que médecin sérieux, je ne peux faire aucune promesse sur la base de ces seuls patients.

Y a-t-il des patients qui ne répondent pas du tout à ce traitement?

Oui, bien sûr. Avec un taux de réponse de 60 à 65 %, la thérapie ne fonctionne pas pour 35 à 40 %. Quiconque promet aujourd’hui une guérison à cent pour cent dans le traitement du cancer ment tout simplement. En chimiothérapie, on parle aujourd’hui d’un taux de réponse de 30 %.

Le professeur Frank Gansauge à l’occasion de son séminaire à Zürich

Quelle est la situation des patients qui suivent déjà un traitement, par exemple une chimiothérapie ou un traitement par inhibiteurs de points de contrôle ?

Ces thérapies peuvent être combinées sans aucun problème, car nous attaquons chacun d’un côté complètement différent. La lutte contre le cancer s’explique très bien en termes militaires. Si vous voulez gagner la guerre, vous avez besoin non seulement de l’armée de l’air, mais aussi de l’artillerie, de l’infanterie et de la marine. J’aime me référer à la chimio comme à l’artillerie et à la force aérienne. Nous, par contre, nous sommes l’infanterie. Les cellules dendritiques sont les officiers qui vont dans les ganglions lymphatiques et forment les soldats, les lymphocytes T cytotoxiques.

Quelle est la différence entre la thérapie par cellules CAR T et la thérapie par cellules dendritiques ?  

C’est un principe complètement différent. Pour rester dans ma comparaison, pour cela ils prennent les soldats, les cellules T. Ces cellules sont génétiquement modifiées. Du coup, cette thérapie, contrairement à celle des cellules dendritiques, a aussi des effets secondaires importants. Il faut également noter qu’elle est très difficile à contrôler. La thérapie par cellules dendritiques est une thérapie qui est régulée à un niveau plus élevé de l’algorithme. Cela signifie que je dispose d’un autre régulateur que je n’ai pas avec la thérapie par cellules T propagées artificiellement.  

Que pensez-vous du fait que Novartis ait échoué dans sa tentative de breveter la thérapie CAR T-Cell et ait retiré la demande de brevet ?  

L’idée d’amorcer les cellules T n’est pas si nouvelle. Ces procédures existent depuis les années 90. C’est toujours une question d’approvisionnement. C’est une autre raison pour laquelle je suis personnellement un ami des cellules dendritiques. Une cellule dendritique peut amorcer, disons, environ 1000 cellules par jour, créant ainsi un approvisionnement continu de ces cellules. Je n’obtiens pas cet effet continu avec toutes les autres thérapies, c’est-à-dire via les cellules effectrices ou T. C’est pourquoi il doit y avoir un approvisionnement permanent. Si l’on compare avec la chimiothérapie, il existe aujourd’hui des pompes qui appliquent la substance sur plusieurs jours et qui ont donc beaucoup moins d’effets secondaires que si elles infusaient tout en une fois.  

Où voyez-vous l’importance de la thérapie par cellules dendritiques à l’avenir ?  

Je vais être honnête avec vous, je ne sais pas. L’idée est bonne, et les résultats sont excellents. Néanmoins, il y a des idées qui sont très bonnes et qui ont du succès et qui ont pourtant été battues à mort. L’intérêt de l’industrie pharmaceutique avec sa structure centralisée joue certainement un rôle important. Nous connaissons le système, du fabricant au grossiste en passant par le pharmacien ou l’hôpital. Ce n’est pas possible avec les cellules dendritiques. Je me souviens encore très bien, lorsque nous avons présenté notre laboratoire au public en 2002, qu’une pharmacie voulait commander dix paquets de dendrites par la suite. Bien sûr, ce n’est pas possible, et cette structure décentralisée qui est nécessaire ici, toute l’industrie pharmaceutique n’y est pas préparée, pas même pour la production individuelle.

Professeur Gansauge, merci beaucoup pour cette interview intéressante.  

Thérapie par cellules dendritiques 

Le premier choix de traitement du cancer reste la chirurgie. Dans ce cas, on tente d’enlever chirurgicalement la tumeur primaire. Après l’opération, une chimiothérapie ou une radiothérapie sont souvent utilisées à titre prophylactique. L’objectif est de détruire les éventuelles cellules tumorales restantes. Les métastases ne sont pas combattues, mais uniquement la tumeur primaire.

Pourquoi ne pas commencer par une immunothérapie avec des cellules dendritiques.

Cette thérapie a peu d’effets secondaires et est pratiquée depuis des années (première vaccination contre le cancer en 1996) dans de nombreuses cliniques et par des médecins renommés dans le monde entier. Des études menées au début des années 2003 à la Charité de Berlin ont déjà prouvé un effet immunostimulateur élevé. Déjà par Moldenhauer et.al. 2003-2017 et à l’Institut Pasteur (Vuillier et al 2001) a déjà démontré une utilisation thérapeutique efficace clinique élevée. 

Thérapie par cellules dendritiques

Depuis que le prix Nobel de médecine a été décerné au Dr Ralph Steinmann en 2011 pour sa découverte en 1973 et ses possibilités dans le traitement du cancer, plus de 100 000 publications scientifiques, études, mémoires et communiqués de presse ont été publiés à ce jour. Tous prouvent l’efficacité et l’effet dans la thérapie du cancer avec les cellules dendritiques et soulignent les succès de la thérapie.

La thérapie par cellules dendritiques avec un à plusieurs cycles d’application peut être réalisée à n’importe quel stade de la maladie. Comme elle n’a pratiquement pas d’effets secondaires, elle est également associée à d’autres mesures thérapeutiques, ce qui peut avoir des effets positifs. (Par exemple, les médicaments antidouleur peuvent être moins dosés, voire supprimés). Les effets positifs suivants de la thérapie par cellules dendritiques ont été scientifiquement prouvés :

  • Amélioration de la compétence immunitaire par l’activation des cellules Th1 et l’amorçage des tumeurs
  • Augmentation des cellules tueuses (cellules NK du système immunitaire)
  • Libération d’interleukine-12
  • Augmentation des cellules T cytotoxiques

L’activation immunitaire ciblée via des cellules APC avec du matériel tumoral entraîne une augmentation de la destruction de la tumeur. Les cellules tumorales sont de plus en plus conduites à l’apoptose (mort cellulaire). La durée moyenne de survie peut être considérablement prolongée chez les patients atteints de tumeurs avancées, et une rémission complète ne peut même pas être exclue. Une rémission complète après un traitement par cellules dendritiques a déjà été observée à de nombreuses reprises. En raison de ces effets biologiques de la thérapie par cellules dendritiques sur les maladies tumorales et la formation de métastases, son utilisation est également indiquée en situation de thérapie palliative. 

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