Freitag, 18. Februar 2022

Die dendritische Zelltherapie  

Von: Bruno Rosset

Herr Professor Gansauge, welche Idee steckt hinter einer Therapie mit dendritischen Zellen?

Die Idee dahinter ist eine Art Impfung gegen Krebs. Der Körper erkennt den Krebs nicht als schädlich, was sonst bei anderen schädlichen Zellen der Fall ist. Deshalb hilft man dem Körper die Krebszellen aufzuspüren und diese mittels bestimmter Zellen zu vernichten. Diesen Zellen gibt man im Reagenzglas unter optimierten Bedingungen die für die Erkennung des Krebses benötigte Information und transferiert sie wieder in den Körper. So sind wir in der Lage gegen Krebs zu impfen.

Was genau sind dendritische Zellen?

Der Begriff dendritische Zellen ist eigentlich die Beschreibung der Form dieser Zellen. Dendritische Zellen unter dem Mikroskop haben ganz viele Füsschen und Verästelungen. Solche Fortsätze nennt man Dentriten. Diese spezielle Form hat dendritischen Zellen also ihren Namen gegeben. Wissenschaftlich ausgedrückt ist es  eigentlich eine CD86 positive Zelle.

Welche Erfahrungen hat man mit der Therapie mit dendritischen Zellen?

Die Erfahrung reicht mittlerweile über die letzten 20 Jahre, umfasst über 7‘000 Publikation und mehr als 40‘000 Patienten. Sie zeigt, dass eine Therapie mit autologen dendritischen Zellen eine sehr effektive und eine sehr nebenwirkungsarme, das heisst nahezu nebenwirkungsfreie Therapie ist. Patienten können am Tag der Impfung ein wenig Fieber bekommen. Mehr wurde bisher nicht beobachtet. Im palliativen Bereich, das heisst wenn der Tumor nicht entfernt werden konnte und noch im Patienten verblieben ist, haben wir je nach Krebsform gemäss WHO Kriterien Ansprechraten von 60 bis 65 Prozent. In der adjuvanten Therapie,- Tumor wurde zuvor operativ entfernt-  das heisst auch im prophylaktischen Einsatz einer Immuntherapie um weitere Metastasen zu verhindern, liegen die Erfolgszahlen wesentlich höher. Beispielsweise beim Rektum Karzinom konnten wir die Rezidivquote von 45 Prozent auf 11 Prozent senken.

In welchem Stadium macht eine dendritische Zelltherapie Sinn?

Eine dendritische Zelltherapie macht in jedem Stadium Sinn. Wir wenden sie in jedem Stadium an. Am liebsten sind mir natürlich die adjuvanten Patienten,- heisst Patienten mit einem primären Tumor, der operativ entfernt werden konnte,noch ohne Metastasen –  bei denen die Therapie unterstützend zu anderen Therapien angewandt wird und bei denen die Therapie nur einmal angewendet werden muss und mir dann, basierend auf der Nachsorgeuntersuchung berichten, dass alles gut ist. Die Patienten mit einer adjuvanten Therapie sind auch diejenigen, bei denen wir mit dieser Therapie am meisten Erfolg haben, da hier ein Heilung erzielt werden kann.

Gibt es in der Beschaffenheit Unterschiede von Zellen innerhalb der einzelnen Tumorzellen?

Ein Tumor ist immer eine sehr heterogene Geschichte. Er beinhaltet immer die verschiedensten Arten von Zellen. Selbst die Krebszellen bestehen nicht aus einem Klon sonders es ist immer eine Variable von Zellen.

Funktioniert Zelltherapie mit dendritischen Zellen bei allen Krebsarten?

In der Literatur finden sie heute dendritische Zelltherapien oder Studien bei nahezu allen Krebsarten. Kürzlich gab es sogar eine Publikation zur Behandlung der akut myelonischen Leukämie. Selbst bei dieser Indikation wird die dendritische Zelltherapie mittlerweile angewendet. Die Erfolgsquoten unter den verschiedenen Arbeitsgruppen und Autoren sind sehr vergleichbar, generell so um 60 Prozent. Die Ansprechraten werden definiert und bestätigt durch technische Untersuchungen das heisst durch Computertomografie wie PET oder MRT.

Weshalb spricht man normalerweise von Impfung und nicht von Zelltherapie?

Der Begriff Impfung hat sich im Rahmen dieser Therapie eingebürgert. Das kommt daher, dass man sich prinzipiell überlegt, ob diese Therapie nicht prophylaktisch gegen Krebs eingesetzt werden kann. Es ist jedoch zu bedenken, dass diese Zelltherapie erst gerade zwanzig Jahre alt ist und bisher fast ausschliesslich in der Palliativsituation angewendet wurde. Um jedoch zu prüfen, ob es durch die dendritische Zelltherapie einen prophylaktischen Effekt gibt, müsste eine Langzeitstudie mit einer Dauer lanciert werden, deren Ende wir vermutlich nicht mehr erleben würden. Generell kann ich sagen, dass es eigentlich mit einer Impfung wenig zu tun hat, aber so genannt wird. Eigentlich sollte man von einer dendritischen Zelltherapie und nicht von einer Impfung sprechen.

Wie viele Applikationen der dendritischen Zelltherapie sind für den gewünschten Therapieerfolg notwendig?

In der adjuvanten Situation reicht nach stattgefundener Operation eine einmalige Therapie. In der Palliativsituation stellt sich die Sache anders. Hier muss die Therapie durchaus mehrmals wiederholt werden. Der Grund liegt darin, dass wir gegen die Momentaufnahme des Krebses immunisieren. Die Krebszelle ist jedoch eine ziemlich ungeordnete Zelle, die sich auch laufend verändert. Das sieht man auch in der herkömmlichen Therapie. So sprechen die Zellen einmal auf Chemotherapie an, dann wieder nicht mehr. Der Krebs verändert sich und wir können schlecht gegen das immunisieren was in vier Monaten da ist. Deshalb besteht manchmal die Notwendigkeit, dass die Therapie beispielsweise nach einem halben Jahr wiederholt wird. Das muss aber individuell, heisst von Patient zu Patient entschieden werden.

Gibt es auch die Möglichkeit einer Heilung?

Ja, das gibt es auch. Es gibt erstaunliche Heilungen selbst in unglaublichen Situationen. Ich möchte doch davon Abstand nehmen, diese Fälle in den Vordergrund zu stellen und den Patienten bewusst keine falschen Hoffnungen machen. Ich erkläre das gerne anhand von klinischen Studien. Darunter sind selbstverständlich immer ein paar sehr glückliche Patienten, die geheilt werden. Aber als seriöser Mediziner kann ich allein aufgrund dieser Patienten keine Versprechen machen.

Gibt es Patienten, die auf diese Therapie überhaupt nicht ansprechen?

Ja, selbstverständlich. Bei einer Ansprechrate von 60 bis 65 Prozent funktioniert die Therapie bei 35 bis 40 Prozent nicht. Jeder der heute in der Krebstherapie ein hundertprozentiges Heilversprechen von sich gibt, lügt ganz einfach. In der Chemotherapie sprechen wir heute bei einer 30 prozentigen Ansprechrate von erfolgreich.

Professor Frank Gansauge während seines Referates in Zürich

Wie verhält es sich bei Patienten, die bereits unter einer Therapie beispielsweise Chemotherapie oder auch unter einer Therapie mit Checkpoint Inhibitoren stehen?

Diese Therapien können ohne Problem miteinander kombiniert werden, weil wir jeweils von einer ganz anderen Seite angreifen. Der Kampf gegen den Krebs kann sehr gut militärisch erklärt werden. Wenn Sie den Krieg gewinnen wollen, brauchen Sie nicht nur die Luftwaffe sondern auch die Artillerie, Infanterie und Marine. Ich bezeichne die Chemo gerne als Artillerie und Luftwaffe. Wir hingegen sind die Infanterie. Die dendritischen Zellen sind die Offiziere, die in die Lymphknoten gehen und dort die Soldaten, also die cytotoxischen T-Lymphozyten trainieren. 

Was ist der Unterschied der CAR T-Cell Therapie im Vergleich zur dendritischen Zelltherapie?

Das ist ein völlig anderes Prinzip. Um bei meinem Vergleich zu bleiben, dafür nehmen sie die Soldaten, die T-Zellen. Diese Zellen werden genetisch verändert. Dadurch ist diese Therapie im Gegensatz zur dendritischen Zelltherapie auch mit schweren Nebenwirkungen behaftet. Weiter ist zu bemerken, dass es sich dabei um ein sehr schwer steuerbares Produkt handelt. Bei der dendritischen Zelltherapie handelt es sich um eine Therapie, die im Algorithmus auf einer höheren Stufe reguliert wird. Das heisst, ich habe ein weiteres Regulativ welches ich bei der artifiziell vermehrten T-Zelltherapie nicht habe.

Wie stellen Sie sich dazu, dass Novartis mit dem Versuch die CAR T-Cell Therapie zu patentieren gescheitert ist, und den Patentantrag zurückgezogen hat?

Die Idee T-Zellen zu primen ist nicht so neu. Es gibt diese Verfahren seit den neunziger Jahren. Es ist immer eine Frage des Nachschubs. Auch deshalb bin ich persönlich ein Freund der dendritischen Zellen. Eine dendritische Zelle kann, sagen wir mal pro Tag etwa 1000 Zellen primen und schaffen so einen kontinuierlichen Nachschub dieser Zellen. Diesen kontinuierlichen Effekt habe ich mit all den anderen Therapien, das heisst über die Effektor- respektive T-Zellen nicht. Deshalb muss permanent für Nachschub gesorgt werden. Wenn wir es mit der Chemotherapie vergleichen, so gibt es heute Pumpen, die die Substanz über mehrere Tage applizieren und dadurch viel nebenwirkungsärmer sind, als wenn sie alles auf einmal infundieren würden.

Wo sehen Sie den Stellenwert der dendritischen Zelltherapie in Zukunft?

Ich bin ehrlich mit Ihnen, ich weiss es nicht. Die Idee ist gut und die Ergebnisse sind hervorragend. Dennoch, es gibt Ideen die sehr gut und erfolgreich sind und dennoch totgetreten wurden. Das Interesse der Pharmazeutischen Industrie spielt  mit ihrer zentralistischen Struktur sicher eine wichtige Rolle. Wir kennen das System vom Hersteller über Grosshandel bis hin zum Apotheker oder Spital. Das geht bei den dendritischen Zellen nicht. Ich kann mich noch gut erinnern, als wir im Jahre 2002 unser Labor der Öffentlichkeit vorgestellt haben, wollte eine Apotheke im Anschluss zehn Packungen Dendriten bestellen. Das geht natürlich nicht und diese dezentralisierte Struktur, die hier erforderlich ist, ist die ganze Pharmabranche nicht vorbereitet, auch nicht auf eine individuelle Herstellung.  

Herr Professor Gansauge, herzlichen Dank für das interessante Gespräch

Dendritische Zelltherapie

Nach wie vor ist die erste Wahl einer Krebstherapie ist die Operation. Hierbei wird versucht den primären Tumor operativ zu entfernen. Nach der Operation kommen oftmals als Prophylaxe Chemo- oder Strahlentherapie zum Einsatz. Es wird versucht die eventuell restlichen Tumorzellen zu zerstören. Nur die Metastasen werden nicht bekämpft, sondern nur der primäre Tumor.

Warum nicht gleich eine Immuntherapie mit dendritischen Zellen.

Diese Therapie ist nebenwirkungsarm und wird bereits seit Jahren (erstmalige Krebsimpfung 1996) in zahlreichen Kliniken und von renommierten Ärzten weltweit durchgeführt. Studien in den frühen Jahren 2003 in der Charité in Berlin belegten bereits einen hohen immunstimulatorischen Effekt. Schon von Moldenhauer et.al. 2003-2017 und am Institut Pasteur (Vuillier et al 2001) wurde ein hoher klinischer effektiver Therapieeinsatzes nachgewiesen.

Die Therapie mit dendritischen Zellen

Seit dem Nobelpreis für Medizin für Dr. Ralph Steinmann im Jahre 2011 für seine Entdeckung im Jahre 1973 und deren Möglichkeiten in der Behandlung von Krebserkrankungen gibt es bis heute über 100.000 wissenschaftliche Publikationen, Studien, Dissertationen und Presseveröffentlichungen. Allesamt belegen die Effektivität und Wirkung in der Krebstherapie mit dendritischen Zellen und weisen auf die Therapieerfolge hin.

Eine dendritische Zelltherapie mit einer bis mehreren Applikations-Zyklen kann in jedem Stadium der Erkrankung durchgeführt werden. Da Sie kaum Nebenwirkungen hat, wird sie auch mit anderen Therapiemassnahmen kombiniert, wobei es zu positiven Effekten kommen kann. (Bsp. Schmerzlindernde Medikamente konnten geringer dosiert oder gar abgesetzt werden.) Folgende positive Wirkungen der dendritischen Zelltherapie wurden wissenschaftlich nachgewiesen:

• Verbesserung der Immunkompetenz durch Th1-Zell-Aktivierung und Tumor-Priming
• Erhöhung der Killerzellen (NK-Zellen im Immunsystem)
• Freisetzung von Interleukin-12
• Erhöhung der zytotoxischen T-Zellen

Durch eine gezielte Immunaktivierung über APC-Zellen mit Tumormaterial kommt es zur Erhöhung der Tumorzerstörung. Die Tumorzellen werden vermehrt in die Apoptose (Zelltod) geführt. Die mittlere Überlebensdauer kann bei Patienten bei fortgeschrittenen Tumorarten signifikant verlängert werden, selbst eine vollständige Remission ist nicht ausgeschlossen. Eine komplette Remission nach der Behandlung mit dendritischen Zellen wurde bereits vielfach beobachtet. Aufgrund dieser biologischen Wirkungen der dendritischen Zelltherapie bei Tumorerkrankungen und Metastasen-Bildung ist ihre Anwendung auch in der palliativen Therapiesituation indiziert.