Di Bruno Rosset, fondatore della IASO Cancer Initiative, consulente scientifico e redattore medico

Aggiornato al 15 settembre 2022 

Il mio oncologo qui ha detto che il mio particolare tipo di cancro non era adatto all’immunoterapia.  

Ce lo dicono molti pazienti interessati alla terapia con cellule dendritiche.

Scrivo questo articolo di revisione per spiegare che quando gli oncologi parlano di immunoterapia, si riferiscono a terapie farmacologiche come citochine, anticorpi monoclonali, inibitori del checkpoint e terapie con cellule T CAR. Tutte queste terapie richiedono che il paziente abbia determinati antigeni, recettori o mutazioni per poter funzionare.   Il medico ricorrerà quindi a procedure diagnostiche di laboratorio approfondite per ricercarle.  Se non sono presenti, dirà che il paziente non risponde al trattamento. 

La vaccinazione con cellule dendritiche è completamente diversa: funziona per tutti i tumori e in tutti gli stadi del cancro, forse con l’eccezione dei tumori del sangue. 

Spero che questo articolo aiuti a comprendere meglio le differenze tra le varie immunoterapie antitumorali.  

L’obiettivo dell’immunoterapia del cancro è quello di combattere i tumori con l’aiuto del sistema immunitario dell’organismo. A differenza della chemioterapia, ad esempio, i farmaci somministrati non colpiscono direttamente il tumore. In genere, invece, inducono le cellule immunitarie a riconoscere, attaccare e distruggere le cellule tumorali. Idealmente, le cellule sane del corpo non vengono danneggiate nel processo. Leggete qui come funziona esattamente l’immunoterapia del cancro e quali rischi comporta

Che cos’è l’immunoterapia?   

L’immunoterapia del cancro comprende varie procedure e sostanze attive che aiutano a dirigere la potenza del sistema immunitario dell’organismo contro il tumore. La cosiddetta immuno-oncologia è un quarto pilastro del trattamento del cancro, accanto a chirurgia, radioterapia e chemioterapia.

L’idea di utilizzare il sistema immunitario per combattere il cancro non è nuova. Ma per poterlo attuare, è stato necessario superare molti ostacoli. La semplice attivazione del sistema immunitario come parte dell’immunoterapia è complicata e può portare a effetti collaterali significativi. L’immunoterapia deve sempre mantenere un equilibrio in modo che la risposta immunitaria non sia troppo severa. L’immunoterapia deve garantire che l’attività immunitaria sia diretta nel modo più specifico possibile contro le cellule tumorali.

Non è indicato per tutti i pazienti

Nella maggior parte dei casi, l’immunoterapia antitumorale basata su farmaci viene utilizzata solo quando il trattamento convenzionale è fallito. La sua efficacia dipende da molti fattori. Uno di questi è la forma del cancro. Ecco due esempi:

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, l’immunoterapia prolunga la vita dei pazienti in media di diversi mesi. Nel cancro della pelle nera in fase avanzata (melanoma maligno), i pazienti che altrimenti sarebbero morti molto probabilmente in tempi brevi possono addirittura guadagnare diversi anni.

Tuttavia, solo una parte dei pazienti trattati risponde all’immunoterapia. In altri casi, non funziona affatto. Anche lo stesso tipo di cancro differisce da paziente a paziente: ognuno ha il suo “proprio” cancro.

Immunoterapia: contesto biologico cellulare

Le cellule normali, quelle malate e quelle che invecchiano muoiono di propria iniziativa. I medici chiamano questa morte cellulare programmata “apoptosi”. Questo non è il caso delle cellule tumorali. Continuano a dividersi e a spostare i tessuti sani.

Nell’immunoterapia, i globuli bianchi (leucociti) vengono stimolati per mettere fuori gioco le cellule tumorali: I linfociti T e le cellule natural killer – due rappresentanti del sottogruppo dei linfociti – devono combattere il cancro allo stesso modo degli agenti patogeni che hanno invaso l’organismo.  

Le cellule tumorali superano il sistema immunitario  

Ma non è così semplice. Gli agenti patogeni presentano sulla loro superficie molecole (antigeni) che li contrassegnano come estranei e li rendono vulnerabili all’attacco del sistema immunitario. Le cellule tumorali, invece, derivano dalle cellule stesse dell’organismo. I loro antigeni le identificano come cellule proprie dell’organismo. Non vengono quindi riconosciuti dal sistema immunitario e si moltiplicano: si sviluppa un tumore.

Altre cellule tumorali sono riconosciute dalle cellule immunitarie, ma manipolano o indeboliscono il sistema immunitario, ad esempio presentando sulla loro superficie molecole di segnale inibitorie per le cellule T, in modo che non attacchino più.

Immunoterapia – equilibrio tra attivazione e moderazione  

Le cellule tumorali utilizzano quindi meccanismi di regolazione molto diversi per eludere le difese immunitarie. Gli scienziati chiamano queste diverse strategie “meccanismi di fuga immunitaria”. Di conseguenza, esistono anche diversi approcci all’immunoterapia per rendere le cellule tumorali vulnerabili all’attacco:  

Immunoterapia a base di citochine

Le citochine sono sostanze messaggere dell’organismo che regolano, tra l’altro, l’attività del sistema immunitario. I loro equivalenti artificiali non sono adatti al trattamento di tumori specifici, ma hanno un effetto generale sul sistema immunitario.

L’interleuchina-2, ad esempio, stimola l’attività del sistema immunitario. L’interferone rallenta la crescita e la divisione delle cellule, comprese quelle tumorali.

Svantaggio: rispetto ai nuovi metodi di immunoterapia, le citochine non hanno un effetto mirato. Sono efficaci solo per alcuni tipi di tumori. 

Immunoterapia con anticorpi monoclonali 

Gli anticorpi sono molecole proteiche a forma di Y che si legano con precisione a determinati antigeni di una cellula. In questo modo, marcano le cellule malate e gli agenti patogeni (come i batteri) per essere eliminati dalle cellule immunitarie. È anche possibile produrre artificialmente anticorpi perfettamente corrispondenti.

Tali anticorpi monoclonali possono essere utilizzati per la diagnosi del cancro: Dotati di particelle fluorescenti o radioattive, aiutano a rendere visibili le cellule tumorali nel sangue o i tumori e le metastasi nel corpo.

D’altra parte, gli anticorpi monoclonali sono utilizzati anche come terapeutici immuno-oncologici: Quando si legano a una cellula tumorale, questo è un segnale per il sistema immunitario che attacca quella cellula. Inoltre, gli anticorpi monoclonali possono essere utilizzati per veicolare citotossine o sostanze radioattive in modo specifico alle cellule tumorali e distruggerle.

Un’altra possibile applicazione è che gli anticorpi monoclonali agiscano come immunoterapia inibendo alcune vie di segnalazione importanti per la crescita del tumore. Esistono inoltre anticorpi immunoterapici che impediscono la formazione di vasi sanguigni che riforniscono il tumore.

Per alcuni tumori, lo sviluppo dell’immunoterapia con anticorpi monoclonali ha già avuto successo. Il rituximab, ad esempio, è utilizzato per il trattamento del linfoma non-Hodgkin. 

L’aspetto negativo:  

L’immunoterapia con anticorpi monoclonali funziona solo per i tumori con caratteristiche di superficie molto specifiche, non presenti o presenti solo in minima parte nelle cellule sane. Inoltre, se il tumore è scarsamente vascolarizzato o molto grande, il trattamento non funziona bene perché gli anticorpi non raggiungono il bersaglio in quantità sufficiente.  

Immunoterapia con vaccini terapeutici contro il cancro

A differenza dei vaccini che proteggono dal cancro in modo preventivo (ad esempio il vaccino contro l’HPV), i vaccini terapeutici contro il cancro devono agire contro i tumori già presenti. Ciò avviene indirizzando le cellule immunitarie contro le cellule tumorali. Questa immunoterapia potrebbe rivoluzionare il trattamento del cancro nel lungo periodo. Può essere personalizzato per ogni tumore, in modo che ogni paziente riceva il proprio “vaccino contro il cancro”.

Ad esempio, si stanno conducendo ricerche su vaccini antitumorali che attirano l’attenzione del sistema immunitario su specifici antigeni tumorali. Ad esempio, gli antigeni tumorali possono essere prodotti in gran numero in laboratorio e iniettati nei pazienti come “vaccino contro il cancro”, nella speranza che il loro sistema immunitario riconosca questi antigeni sulle cellule tumorali presenti e le attacchi.

Immunoterapia con l’aiuto delle cellule dendritiche

Un altro approccio consiste nel somministrare gli antigeni tumorali non direttamente come vaccino terapeutico, ma alle cosiddette cellule dendritiche a cui tali antigeni sono stati preventivamente aggiunti. Le cellule dendritiche sono cellule immunitarie il cui compito nell’organismo è quello di accogliere sostanze estranee e di presentare sulla loro superficie gli antigeni tipici, in modo che le altre cellule immunitarie riconoscano gli antigeni estranei da attaccare.

Nella terapia con cellule dendritiche, le cellule dendritiche vengono prelevate dal corpo o dal sangue del paziente e dotate in laboratorio di antigeni caratteristici delle cellule tumorali che non si trovano in altre parti del corpo. Queste cellule immunitarie “armate” possono essere somministrate al paziente per accelerare la lotta del sistema immunitario contro il cancro.

Lo pratichiamo in Germania dal 2002 e abbiamo trattato con successo più di 11.000 pazienti solo nella nostra clinica. La terapia con cellule dendritiche può essere utilizzata per tutti i tipi e gli stadi di tumore ed è priva di effetti collaterali perché viene utilizzato solo il materiale dell’organismo, le cellule immunitarie. 

Un’altra variante, relativamente nuova, è la terapia cellulare CAR-T. 

Le cellule immunitarie di tipo T vengono prima prelevate dal corpo del paziente e modificate geneticamente in laboratorio in modo da formare uno specifico sito di legame sulla loro superficie – il CAR (= recettore antigenico chimerico). Vengono quindi moltiplicati prima di essere introdotti nel corpo del paziente tramite infusione. A questo punto, le cellule immunitarie modificate possono legarsi alle cellule tumorali con l’aiuto del CAR e quindi distruggerle.

In preparazione alla terapia con cellule CAR T, i pazienti ricevono una leggera chemioterapia. In questo modo non solo si eliminano alcune cellule tumorali, ma anche i linfociti T. Questo aumenta l’efficacia della successiva terapia cellulare CAR-T.

Svantaggio: finora i risultati sono incoerenti. La terapia con cellule CAR-T è molto complessa e costosa e finora è possibile solo per pazienti selezionati con alcuni tipi di cancro.

 Nessun vaccino antitumorale è stato ancora approvato per il trattamento del cancro, ma alcuni candidati sono almeno utilizzati negli studi clinici.

La terapia con cellule dendritiche non è ancora uno standard nel trattamento del cancro. – ad eccezione di Germania, Cina, Giappone e altri Paesi asiatici.

Immunoterapia con inibitori dei checkpoint

Gli inibitori del checkpoint immunitario sono anticorpi speciali che appartengono all’ultima generazione di agenti attivi in immuno-oncologia. Sono diretti contro alcuni checkpoint immunitari. Questi agiscono come “freni” del sistema immunitario: normalmente impediscono reazioni immunitarie eccessive nei tessuti sani.

Alcuni tumori possono attivare questi checkpoint immunitari, cioè innescare la loro funzione frenante: essi portano sulla loro superficie molecole che corrispondono a determinati recettori delle cellule T che funzionano come pulsanti di arresto. Al contatto, la cellula T viene inattivata e non attacca la cellula tumorale.

Gli inibitori del checkpoint immunitario possono porre rimedio a questa situazione: liberano i “freni” occupando a loro volta le molecole di superficie critiche delle cellule tumorali. Di conseguenza, le cellule tumorali non sono più in grado di premere i pulsanti di disattivazione delle cellule T. Di conseguenza, i linfociti T possono agire contro di loro

L’aspetto negativo:  

Questa forma di immunoterapia non è una “pallottola magica”. Possono essere necessarie diverse settimane prima che facciano effetto. Inoltre, non tutti i pazienti rispondono agli inibitori del checkpoint immunitario. E quando vengono utilizzati, il sistema immunitario può reagire in modo eccessivo.   

Quando viene effettuata l’immunoterapia con farmaci

Attualmente esistono solo farmaci immuno-oncologici adatti a determinati tipi di cancro. Inoltre, alcuni di essi sono attualmente utilizzati solo in fase di studio. Gli agenti sviluppati finora per l’immunoterapia del cancro e le loro aree di applicazione includono:  

Anticorpi monoclonali – Questa forma di immunoterapia è utilizzata per i seguenti tumori

– Cancro al seno

– Cancro al colon

– Linfoma non Hodgkin (NHL)

– Carcinoma polmonare non a piccole cellule (una forma di cancro del polmone)

– Cancro al rene

– Leucemia (un tipo di cancro del sangue)

– Mieloma multiplo (plasmocitoma)

Inibitori del checkpoint – Sono disponibili per il trattamento, tra gli altri, dei seguenti tipi di tumore

– Tumore del polmone (tumore del polmone non a piccole cellule e tumore del polmone a piccole cellule)

– Melanoma maligno (cancro della pelle nera)

– Cancro a cellule renali (carcinoma a cellule renali)  

Citochine – Le aree di applicazione sono, ad esempio, le seguenti:

– Cancro della pelle

– leucemia

– Cancro a cellule renali 

La terapia cellulare CAR-T può essere utilizzata in alcuni casi di linfoma non-Hodgkin e leucemia. 

Vaccinazione con cellule dendritiche è utilizzato con successo per tutti i tipi di cancro:  

In terapia adiuvante, cioè in pazienti il cui tumore primario poteva essere rimosso chirurgicamente senza che si formassero metastasi,

e nell’uso profilattico dell’immunoterapia per prevenire ulteriori metastasi, il tasso di successo è superiore al 90%. Una cura è possibile qui

In questa situazione, l’obiettivo è curare e prevenire le recidive.

In questo caso è sufficiente un solo trattamento 

Nella situazione palliativa, cioè quando il tumore non ha potuto essere rimosso e rimane nel paziente, quando si sono formate metastasi e sono colpiti altri organi, abbiamo tassi di risposta del 60-65% secondo i criteri dell’OMS, a seconda del tipo di cancro.

L’obiettivo è impedire che il cancro progredisca ulteriormente e attacchi altri organi.

Il cancro viene quindi visto come una sorta di malattia cronica che non scompare, ma è sotto controllo e migliora significativamente l’aspettativa e la qualità di vita.

In questo caso, può essere necessario più di un ciclo di terapia. A seconda della situazione individuale del paziente, è possibile ripetere un altro ciclo dopo 6-9 mesi. Si noti che un secondo ciclo costa meno del primo.

Cosa succede durante l’immunoterapia?

Nell’immunoterapia del cancro, le sostanze immuno-oncologiche vengono solitamente somministrate al paziente per infusione. In alcune forme di immunoterapia, come la terapia con cellule dendritiche, le cellule immunitarie vengono prelevate dal sangue del paziente, attivate contro il cancro e reintrodotte nell’organismo. L’immunoterapia viene solitamente effettuata in centri specializzati in immuno-oncologia, che sono anche consapevoli dei possibili effetti collaterali. 

Quali sono i rischi dell’immunoterapia?

un trattamento delicato del cancro è possibile solo con le cellule dendritiche. I vaccini antitumorali utilizzati finora sono associati a effetti collaterali come brividi, febbre e mal di testa.

Anche l’immunoterapia a base di farmaci può avere effetti collaterali. Tuttavia, si manifestano in modo diverso dagli effetti collaterali della chemioterapia. Ad esempio, i pazienti di solito non perdono i capelli.

Se le difese dell’organismo vengono attivate durante l’immunoterapia, c’è il rischio che vengano dirette contro le cellule sane dell’organismo stesso, cosa che non è possibile con la terapia con cellule dendritiche.

L’immunoterapia con gli inibitori del checkpoint immunitario può causare infiammazioni nei tessuti e negli organi, soprattutto nella pelle e nel tratto gastrointestinale. In alcuni casi, gli effetti collaterali compaiono solo diversi mesi dopo l’ultima dose.  

L’uso di citochine come l’interferone può causare sintomi simil-influenzali come febbre, affaticamento, perdita di appetito e vomito. L’interferone agisce anche sul sistema nervoso. In alcuni casi, quindi, può portare a depressione e confusione.

Da un lato, la terapia con cellule CAR-T può scatenare una reazione infiammatoria (sistemica) in tutto il corpo – la sindrome da rilascio di citochine – con sintomi quali febbre, aumento della frequenza cardiaca, calo della pressione sanguigna, eruzioni cutanee, nausea, vomito ed eventualmente problemi circolatori e respiratori. D’altra parte, la terapia con cellule CAR-T può provocare effetti collaterali di tipo neurologico (ad esempio, cefalea, confusione, affaticamento, disturbi del linguaggio, convulsioni) e un aumento del rischio di infezioni. 

A cosa fare attenzione dopo l’immunoterapia 

Sebbene le immunoterapie colpiscano specificamente le cellule tumorali, possono essere associate a effetti collaterali significativi. Pertanto, l’immunoterapia oncologica deve sempre essere effettuata in centri specializzati. Se in seguito si verificano dei problemi, parlatene sempre con il vostro medico. Soprattutto se il sistema immunitario è troppo attivato, è importante ristabilire rapidamente l’equilibrio nel corso dell’immunoterapia.

La IASO Cancer Initiative è stata fondata nel 2018 da Bruno Rosset con l’obiettivo di migliorare le percentuali di successo e la qualità della vita dei pazienti oncologici in tutto il mondo, dando loro accesso a terapie oncologiche innovative e scientificamente provate. Queste terapie sono spesso inedite o non ancora conosciute e sono attualmente disponibili solo in alcuni luoghi del mondo. La nostra rete comprende attualmente 8 cliniche innovative, tutte specializzate nel trattamento integrato del cancro. I medici sono pionieri nell’immunoterapia del cancro, ad esempio nella terapia con cellule dendritiche.

Si prega di notare che tutte le cliniche sono gestite da noi qui in Svizzera. Siamo responsabili della raccolta dei dati medici dei pazienti, delle informazioni sulle opzioni di trattamento, dell’organizzazione degli appuntamenti presso le rispettive cliniche, dell’assistenza ai pazienti per il viaggio e l’alloggio e dell’organizzazione di tutti gli aspetti finanziari. Le spese di trattamento devono essere versate sui nostri conti in Svizzera.